近日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组与上海科技大学合作，在国际学术期刊The Journal of Nutritional Biochemistry发表题为“Short-term methionine deprivation inhibits TCA cycle and regulates macrophage polarization through uncharged tRNA and PDHA1 phosphorylation”的研究论文。该研究首次揭示剥夺甲硫氨酸通过GCN2非依赖途径抑制线粒体三羧酸循环（TCA）的关键机制，并阐明其通过代谢重编程调控巨噬细胞极化的新路径，为代谢性疾病治疗及癌症免疫干预提供了理论依据。

甲硫氨酸限制（Methionine Restriction, MR）作为一种经典营养干预策略，已被证实其可通过激活综合应激反应（ISR）上调ATF4和FGF21表达，改善胰岛素抵抗、延长寿命并抑制肿瘤生长。然而，MR对葡萄糖代谢核心通路（如TCA循环）的直接影响及其免疫调控功能仍未被阐明。近年研究发现，甲硫氨酸代谢中间产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的耗竭会扰乱线粒体脂酰化修饰，迫使TCA中间产物外流至氨基酸合成通路。

为进一步探究甲硫氨酸影响线粒体代谢的机制，研究团队采用碳同位素示踪技术，发现剥夺甲硫氨酸可显著降低TCA循环代谢物（如柠檬酸、α-酮戊二酸）水平，并抑制线粒体呼吸速率，剥夺甲硫氨酸可快速诱导丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）E1亚基PDHA1的Ser293位点磷酸化，使PDH复合体的活性受到抑制，最终抑制TCA循环。进一步的研究证实，剥夺甲硫氨酸诱导的PDHA1磷酸化完全独立于经典ISR通路，未结合的tRNA才是核心触发因素。团队还在巨噬细胞研究中发现甲硫氨酸剥夺，通过相同机制促进M1型极化（促炎表型），并证实PDHA1磷酸化是代谢-免疫调控的核心枢纽。

该研究首次揭示甲硫氨酸剥夺通过GCN2非依赖途径抑制TCA循环的新机制，突破经典ISR理论框架，提出“营养感知-代谢重塑-免疫调控”三位一体的动态调控模型，为代谢性疾病及肿瘤免疫微环境调控的相关研究提供了新视角。该研究也提出未结合的tRNA不仅是翻译调控信号分子，更直接参与线粒体代谢节点调控，拓展了非经典氨基酸感知机制的理论。

中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员为该论文的通讯作者，营养与健康所和上海科技大学联合培养博士研究生朱新宇为该论文的第一作者。本研究由国家自然科学基金、国家重点研发计划及上海市科技重大专项资助完成。实验数据依托营养与健康所代谢组学平台完成。

研究论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0955286325001020

图：通过碳同位素示踪技术（¹³C-Glucose代谢流分析）发现，剥夺甲硫氨酸可显著降低TCA循环代谢物（如柠檬酸、α-酮戊二酸）水平

推送单元：陈雁研究组、科技规划与任务处