5月27日，中国科学院上海营养与健康研究所李昕研究组在学术期刊Nature Aging上发表了题为“Mitochondrial clonal mosaicism encodes a biphasic molecular clock of aging”的研究成果。研究通过解析人体多器官线粒体突变的“衰老图谱”，提出“线粒体双相时钟”模型，揭示线粒体通过两种截然不同的模式编码器官衰老：增殖更新组织（如肝肾）的随机突变扩散，与终末分化组织（如心脑）的确定性损伤热点。线粒体这一“双相”分子时钟，同时编码了随机性和确定性衰老程序，统一了复制衰老与代谢衰老的观点分歧，为理解多器官异步衰老提供了新的时序观。

线粒体被认为是远古细菌与真核细胞共生演化的产物，它们拥有独立的基因组，是细胞的能量工厂。然而，线粒体基因组在生命过程中不断积累突变，其突变率远高于细胞核DNA，这些突变可能与衰老和疾病密切相关。李昕团队利用罕见变异识别技术，对来自国际公开数据库中超万例的线粒体转录组低频变异数据进行深度提取（数据来自近千名20到70岁健康个体的47种不同器官组织），首次系统性绘制了人体组织特异性的线粒体突变图谱，揭示了线粒体突变随年龄增长而积累的“双相”时钟规律。

研究发现，线粒体突变累积具有“双相”时钟特性，在不同器官中具有不同的计时模式：在皮肤、消化道等需要不断更新细胞的组织中，会加速积累广谱且有害的线粒体突变，细胞分裂驱动的脱氨基错误（如C>T突变）通过克隆扩增形成“随机突变扩散”，是这些器官在衰老过程中发生功能障碍和肿瘤风险的“计时器”。与此相对，在心脏、大脑等细胞不再分裂更新的组织中，线粒体突变主要集中在特定的“热点”区域——线粒体更替在DNA聚合酶Pol γ结合位点（D-loop）等区域形成“确定性损伤热点”，突变密度与器官能量需求相关，是这些器官因长期负担造成功能衰退的“磨损”记录。“线粒体时钟”的“双相”性，就像硬币的两面——增殖组织的“时间之熵”与代谢组织的“空间之损”，共同构成衰老的全景图谱。

李昕研究员表示：“‘线粒体时钟’为我们提供了一个新的衰老研究工具，相当于为每个器官配备了专属时序相位的‘衰老GPS’，同时评估多器官衰老状态，也为开发针对特定组织的早期诊断和干预策略提供了基础”。

中国科学院上海营养与健康研究所研究员李昕为该论文的通讯作者，博士毕业生王振国为该论文的第一作者。该研究得到了营养与健康所所级科学数据中心马良宵高级工程师、郑险峰工程师的帮助，同时得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s43587-025-00890-6

图：年龄相关线粒体损伤热点与突变负荷

推送单元：李昕研究组、科技规划与任务处