5月17日，国际学术期刊 Life Metabolism 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所/香港城市大学尹慧勇研究组题为“Fatty acid oxidation-induced HIF-1α activation facilitates hepatic urate synthesis through upregulating NT5C2 and XDH”的合作研究成果。该研究发现在高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝等代谢疾病发病过程中肝脏脂肪酸氧化诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），转录激活尿酸合成通路中黄嘌呤脱氢酶（XDH）和胞浆-5´-核苷酸酶-II（NT5C2），促进肝脏尿酸合成。该机制首次发现脂代谢与嘌呤代谢通路在代谢性疾病中的桥梁作用，为高脂血症与高尿酸血症的预防与治疗提供潜在策略。
中国高尿酸血症目前发病率约17.7%，患病人数已超过1.85亿，且呈明显上升和年轻化趋势；高尿酸血症已经成为继高血脂、高血糖与高血压后名副其实的“第四高”。高尿酸血症除了诱发痛风外，还是肥胖、糖尿病、心脑血管、高血压、肾病等多种常见代谢性疾病的独立危险因素。在全国高达2500万的痛风患者中，血脂异常率大约占一半以上；前期孟德尔随机分析提示高甘油三酯血症可能是高尿酸血症的诱因，但其潜在机制仍不清楚。
首先，研究人员建立了靶向代谢组学方法，在一个中国人群高尿酸血症、痛风与正常对照队列血清样本中检测嘌呤代谢通路主要代谢物，发现高尿酸血症和痛风患者的尿酸和嘌呤代谢通路主要中间代谢物水平均高于对照组，但次黄嘌呤却呈相反趋势。同时利用靶向脂质组学对血清进行总脂肪酸定量检测，发现高尿酸血症和痛风患者的多数脂肪酸与对照组相比呈增加趋势，且与尿酸及多数嘌呤代谢中间产物呈显著正相关，但与次黄嘌呤呈显著负相关。在高脂饮食诱导的高尿酸血症小鼠模型中，进一步定量检测其嘌呤代谢物，发现高脂饮食组相比于对照组，其血清和肝脏中的尿酸和尿囊素含量更高；但次黄嘌呤在血清中的含量却更低，在肝脏中的含量更高；定量检测小鼠的脂肪酸水平并与嘌呤代谢通路中代谢物进行相关性分析，发现在小鼠血清中脂肪酸与尿酸、尿囊素以及其他主要嘌呤代谢物呈正相关，但与次黄嘌呤呈负相关；在肝脏中，脂肪酸与尿酸、尿囊素及次黄嘌呤均呈正相关。所有这些人群与动物实验数据提示脂肪酸代谢可能影响肝脏尿酸的合成。
接着，研究人员建立了基于质谱技术的代谢流方法，利用13C标记的次黄嘌呤、13C和15N标记的丝氨酸追踪尿酸从头合成 （de novo Purine Biosynthesis，DNPB）与补偿途径（Purine Nucleotide Salvage Pathway）代谢对肝脏尿酸合成的影响，发现在富含嘌呤环境中，肝细胞主要利用补偿途径产生尿酸；尽管小鼠与人体嘌呤代谢途径存在巨大差异，仍发现高脂小鼠的原代肝细胞同样会通过补偿途径消耗更多13C标记的次黄嘌呤产生尿酸。
进一步机制研究发现，脂肪酸处理通过脂肪酸β-氧化，导致细胞耗氧量增加，激活肝细胞 HIF-1α，进而转录上调尿酸产生通路中XDH和NT5C2，促进胞内尿酸的产生并外排到血液循环。在此过程中，肝细胞通过平衡型转运体增加对胞外次黄嘌呤的摄入，从而导致了血液循环中次黄嘌呤含量减少。在肝细胞中抑制脂肪酸b-氧化，或者高脂小鼠模型中利用 PX-478 抑制 HIF-1a，均可抑制由于脂肪酸处理或高脂诱导的尿酸合成。最后，通过人肝原代细胞进行代谢流实验，以及50例人肝脏移植供体的配对血清和肝脏组织进行代谢物定量检测，都支持脂肪酸氧化诱导的HIF-1a通过XDH/NT5C2轴上调肝脏尿酸合成。
综上所述，该研究首次发现肝脏脂肪酸β-氧化激活HIF-1α，上调XDH和NT5C2的表达，促进尿酸合成的分子机制，提示高脂血症可能是高尿酸血症的诱因 （图1 所示）。本研究为高尿酸血症与其他脂代谢紊乱相关疾病的关联提供了的新证据，同时确立了缺氧条件下（如高原缺氧或者呼吸暂停患者中）HIF-1α 激活在高尿酸血症发病机制中的作用，这些发现为探索高尿酸血症和脂质代谢紊乱相关代谢性疾病的潜在治疗策略奠定了基础。
本研究由中国科学院上海营养与健康研究所/香港城市大学尹慧勇教授团队、上海交通大学附属仁济医院夏强教授团队以及青岛大学附属医院李长贵教授团队合作完成。营养与健康所研究生、香港城市大学生物医学系研究助理梁宁宁博士，青岛大学附属医院袁萱博士为共同第一作者，尹慧勇教授、夏强教授与李长贵教授为共同通讯作者。该研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、香港城市大学、深圳医学科学院研究基金（SMARF）等的支持。营养与健康所所级公共技术中心、香港城市大学海洋污染国家重点实验室等为研究工作提供了技术支撑。该研究同时还得到了美国加州大学圣地亚哥分校Robert Terkeltaub教授、新西兰奥克兰大学Nicola Dalbeth教授、美国阿拉巴大学伯明翰分校Tony Merriman教授的大力支持。
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图1 脂肪酸氧化诱导HIF-1a并转录激活XDH/NT5C2促进肝脏尿酸合成
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