10月20日，国际学术期刊Nature Metabolism在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究组的合作研究成果，题为“Tumor-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis”。该研究报道了肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）与肝癌细胞之间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的全新代谢互作模式，揭示了TAMs作为微环境乙酸供应源，通过增加肝癌细胞乙酰辅酶A（acetyl-CoA）合成，促进肝癌转移的作用机制，为肝癌转移提供了潜在的微环境干预靶点。

乙酰辅酶A是细胞内关键的代谢中间物，它不仅是糖、脂质和氨基酸的分解代谢产物，也是脂质合成和三羧酸循环的起始代谢物，更重要的是，它还可作为蛋白质乙酰化修饰的底物影响基因表达的表观调控。研究团队的前期研究已发现酰基辅酶A硫酯酶12（ACOT12）依赖的乙酰辅酶A累积可通过表观激活TWIST2基因的表达增强肝癌细胞的迁移能力。乙酰辅酶A累积促进癌细胞侵袭转移的现象在其他多种癌症中也得到证实，因此高水平乙酰辅酶A被认为是转移性癌症的关键代谢特征。已知癌细胞会大量摄取乙酸合成乙酰辅酶A以维持高乙酰辅酶A水平。然而，癌细胞所摄取乙酸的来源尚不清楚。已有研究表明，肝癌组织中乙酸水平，远高于其在癌细胞主要的血液营养来源中的水平，提示癌周微环境内很可能存在生成乙酸的特异性细胞。

鲁明研究组一直致力于脂质代谢物的细胞感知及其调控癌转移的病理机制研究。为了寻找肝癌微环境中乙酸的来源，研究人员首先对肝癌微环境中不同的原代免疫细胞和基质细胞进行筛选，并利用体内清除实验和体外诱导的TAMs进行分析验证，鉴定出TAMs可特异性促进肝癌细胞乙酸水平的提高，并证实TAMs是通过分泌游离形式的乙酸到微环境中来实现这种特异性效应。进一步的机制研究发现，TAMs中脂质过氧化-乙醛脱氢酶2（ALDH2）途径是调控其乙酸生成和分泌的关键代谢途径。

那么TAMs来源的乙酸在肝癌转移中发挥怎样的作用呢？深入的研究发现，抑制TAMs中ALDH2或脂质过氧化途径均显著减弱了TAMs促肝癌细胞体外迁移的能力，而这种效应是通过抑制肝癌细胞乙酰辅酶A合成和组蛋白乙酰化实现。进一步利用髓系特异性敲除Aldh2小鼠构建肝癌原位移植瘤模型进行研究显示，敲除TAMs的Aldh2可显著减少原发瘤中肝癌细胞的乙酸水平，并抑制肝癌的肺转移。以上体内外研究获得的机制研究结果在人肝癌样本中也得到了验证，即人肝癌组织中ALDH2⁺ TAMs浸润程度与临近肝癌细胞组蛋白乙酰化水平呈正相关。最后，研究人员通过一系列筛选和验证，鉴定出癌细胞来源的乳酸是TAMs脂质过氧化-ALDH2途径激活的诱导因子。乳酸可通过提高活性氧（ROS）水平和上调Nrf2的表达激活TAMs的脂质过氧化-ALDH2途径，从而形成肝癌细胞和TAMs之间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的互作环路。

该研究揭示了肝癌细胞与TAMs之间全新的代谢互作模式，为深入解析局部代谢微环境调控癌细胞表型转化的机理提供了新思路。同时，研究还发现了脂质过氧化途径可作为TAMs乙酸的主要来源，为靶向TAMs的脂质过氧化-ALDH2通路干预肝癌转移提供了理论依据。

中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生沈立、复旦大学附属华山医院王胜浩住院医师和硕士毕业生高超为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究员、复旦大学附属华山医院钦伦秀教授和朱文伟副主任医师为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所周章森研究员、杨立峰研究员、胡国宏研究员、陈雁研究员、秦骏研究员，以及香港城市大学尹慧勇教授、复旦大学生物医学研究院叶丹研究员和南方医科大学/广东省人民医院高平教授的帮助和支持，也得到了中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台和实验动物技术平台的支持。该研究工作还得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01393-9

图：TAMs与肝癌细胞间的“乳酸-脂质过氧化-乙酸”代谢互作模式

推送单元：鲁明研究组、科技规划与任务处